El posible rol de los anticuerpos anti-idiotipo en la infección por SARS-CoV-2 y la vacunación

NEJM Nov 24, 2021
Murphy, WJ, Longo DL.

La patogénesis de la infección por SARS-CoV-2, con sus efectos a largo plazo y sobre los múltiples sistemas corporales no es totalmente comprendida.

El desarrollo de varias vacunas eficaces ha sido crítico para el control de la pandemia, pero su eficacia ha sido limitada por la aparición de variantes virales y las vacunas han sido asociadas a raros efectos tóxicos y a efectos secundarios incluyendo reacciones alérgicas, miocarditis, trombosis y trombocitopenia, en adultos hasta entonces sanos. Muchos de estos fenómenos parecen ser mediados por autoinmunidad. ¿Cómo interpretar esta diversidad de respuestas inmunológicas en diferentes personas?

Una forma de pensar la complejidad de la respuesta inmunológica es a través de la lente de las respuestas anti-idiotipo. La hipótesis de la red inmunológica formulada por Niels K. Jerne en 1974 describe un mecanismo por el cual los anticuerpos que se producen en respuesta a un antígeno, servirían a su vez como antígenos para la producción de anticuerpos dirigidos contra ellos mismos. Cada anticuerpo inducido por un antígeno en forma específica (se los llama Ab1) tiene regiones inmunogénicas, particularmente en los dominios de unión al antígeno de su región variable, que son únicas, y aparecen como resultado de la recombinación de un grupo de genes llamados VDJ. Dicha recombinación da lugar a lo que se conoce como idiotopos, que no son otra cosa que secuencias de aminoácidos con capacidad inmunogénica, capaces por ende de promover la producción de anticuerpos anti-anticuerpo (anti Ab1). Esto forma parte de un mecanismo de modulación de la respuesta inmunológica.

Algo similar se ha propuesto para los linfocitos T.

Sin embargo, esta cadena regulatoria es capaz de provocar mucho más que eso. Los paratopos, o dominios de unión al antígeno, de algunos anticuerpos anti-idiotipo (Ab2) pueden ser estructuralmente muy similares, sino idénticos a los antígenos originales mismos. Por ello la región de unión al antígeno de los Ab2 representa una imagen especular del antígeno inicial contra el que se produjo la producción de los Ab1 y los Ab2 se han propuesto como potenciales antígenos en estudios de vacunación. Sin embargo, como resultado de este mimetismo, los anticuerpos Ab2 tienen también potencial de unirse al mismo receptor al que se une el antígeno original. Los anticuerpos Ab2, al unirse al receptor tienen la potencialidad de mediar efectos fisiológicos profundos sobre las células, los cuales podrían resultar en cambios patológicos, particularmente en el largo plazo, mucho tiempo después de que los antígenos originales mismos hubieran desaparecido.

Este aspecto de la regulación de la respuesta de las células inmunológicas fue postulado por Plotz en 1983 como posible causa de autoinmunidad tras las infecciones virales y ha sido respaldada mediante la transferencia experimental de anticuerpos anti-idiotipos. Los anticuerpos Ab2 generados contra el virus coxackie B3 en el ratón pueden unirse a antígenos antimiocitos, resultando en una miocardios autoinmune y una respuesta anti-idiotipo puede actuar como receptor agonista contra acetilcolina, provocando síntomas de miastenia gravis en conejos. Adicionalmente, al presentar una imagen especular del antígeno viral, los Ab2 por sí mismos son capaces de provocar los mismos efectos deletéreos que las partículas virales mismas, como ha sido observado en la diarrea viral procura por antígenos virales.

La infección por SARS-CoV-2 centra su atención en la proteína S y su uso crítico de la enzima convertidora de angiotensina (ECA2) como receptor que media su entrada a la célula. Dado su rol crítico en la regulación de la respuesta a la angiotensina, hay varios efectos fisiológicos que podrían verse comprometidos por la ECA2. La proteína S misma tiene un efecto supresor de ECA2 a través de varios mecanismos, y puede disparar en forma directa los receptores tipo Toll e inducir citoquinas proinflamatorias. Las respuestas anti-idiotipicas pueden afectar la función de la ECA2, resultando en efectos similares.

Sin embargo, los estudios preclínicos y clínicos sobre las respuestas de anticuerpos a las vacunas anti SARS-CoV-2 se centraron siempre en los Ab1 y su efecto neutralizante del virus. La determinación de los potenciales efectos anti-idiotipo tiene dificultades intrínsecas, debido a la naturaleza policlonal de la respuesta, su cinética dinámica, y la presencia simultánea de anticuerpos Ab1 y Ab2. Más aún, la expresión de ECA2 varía entre las células y los tejidos. Los diferentes tipos de vacuna (ARN, ADN, adenovirus y proteína) podrían también tener efectos diferentes sobre la inducción de Ab2, o en la mediación de los efectos de las vacunas que difieren de la respuesta a la infección. Algunos efectos secundarios podrían no estar directamente relacionados con los Ab2. La asociación de eventos trombóticos con algunas vacunas SARS-CoV-2 en mujeres jóvenes y el rol etiopatológico de los anticuerpos anti factor antiplaquetario 4 podría ser el resultado del vector adenoviral. No obstante, la ocurrencia de miocarditis tras la vacunación presenta estrecha similitud a las miocardios asociadas a anticuerpos Ab2 inducidas por otras infecciones virales. Los anticuerpos Ab2 podrían mediar también los efectos neurológicos de las infecciones por SARS-CoV-2, dada la expresión de ECA2 en los tejidos neuronales, los efectos neuropatológicos específicos de la infección por SARS-CoV-2 y la semejanza de dichos efectos con los efectos neurológicos mediados por Ab2 observados en otros modelos virales.

Hay que ser prudentes al caracterizar toda respuesta mediada por anticuerpos o por linfocitos T al virus y las vacunas, incluyendo las relacionadas con Ab2. El uso de ratones transgénicos huACE2 y cruzándolos con cepas predispuestas a enfermedades autoinmunes o a otras condiciones patológicas humanas, podría proveer información importante. La comprensión de las respuestas potenciales de Ab2 podría proporcionar también datos sobre el mantenimiento de la respuesta Ab1 y del uso de agentes terapéuticos basados en anticuerpos.

Sin embargo, todavía hace falta mucha investigación básica para poder determinar el rol que la regulación inmunológica basada en la red de idiotipos, tanto en las respuestas humerales como celulares, podría cumplir ya sea en lo que refiere a su eficacia antiviral como a los efectos adversos tanto de la infección natural como de las vacunas destinadas a protegernos.

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